Effect of a Plant-derived Natural Compound, Flavin7, on the ERK Signaling Pathway in Immortalized Mouse Proximal Tubule Cells

forrás: http://medpublics.com/docs/egy_novenyi_eredetu_vegyulet_english.pdf


2021-02-08 12:45:05


Abstract. Background: Since MAP kinases represent an important pathway of transducing external stimuli to internal signals in cells, determining their possible role in cancer cells may offer a promising way for the treatment and prognosis of malignant diseases. Our previous experiments have shown that a flavonoid-rich solution, Flavin7, was able to diminish kidney tumor growth in vivo. Materials and Methods: Effects of Flavin7 on the MAPK signaling pathway were determined in immortalized mouse proximal tubule cells by determining cell viability, flow cytometric analysis, luciferase assays and Western blots. Results: At a nontoxic dose, Flavin7 markedly reduced phosphorylation of ERK and inhibited activity of its downstream targets such as Elk1 and CREB via inhibition of the ERK-kinase MEK1. Conclusion: Because of its ability to temporarily inhibit kidney tumor growth and activation of the MEK1/ERK pathway in vitro, further in vivo investigations may determine the potential role of Flavin7 in the treatment of malignancies. The mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade is a major signaling system by which cells transduce extracellular signals into intracellular responses. Many steps of this cascade are conserved, and homologs have been discovered in different species (1). The first three mammalian MAP kinases, ERK1, ERK2 and ERK3 were cloned in the early 1990s, facilitating the development of reagents for their study. It has become clear that ERK1 and ERK2 are among the protein kinases most commonly activated in signal transduction pathways. They have particularly been linked to cell proliferation, but have important roles in many other events (2-4). In mammalian cells, ERK1 and ERK2, often referred to as p44 and p42 MAP kinases, are the archetypal members of the MAPK family. Therefore, determining the possible role of MAPKs in cancer cells may offer a promising way for treatment and prognosis of cancerous diseases. According to recent results, activation of the ERK pathway is a frequent event in tumorigenesis. ERK has been implicated in cell initiation, tumor promotion and progression, invasion, metastasis, and regulation of apoptosis and angiogenesis, events that are essential for successful completion of developing a metastatic tumor (reviewed in 5). On the other hand, ERK activation is not unambiguously an advantage or a disadvantage for patients with cancerous diseases, since it has been shown to trigger cell proliferation and survival in normal cells, as well as in tumor cells. Flavonoids, found in great quantity in fruit extracts, are secondary metabolites of superior plants exhibiting antitumor effects. They are known to exert antioxidant and antiproliferative effects on tumor cells (6). Recent studies have speculated that the classical antioxidant activity of flavonoids is unlikely to be the sole explanation for their cellular effects. This hypothesis is based on several lines of reasoning: i) flavonoids are extensively metabolized in vivo, thus, their redox potentials are significantly altered (7), and ii) the concentrations of flavonoids and their metabolites accumulated in vivo are lower than those of small of antioxidant nutrients (8). Investigations have indicated that flavonoids may selectively interact with the MAPK signaling pathway due to their ability to inhibit tyrosine kinase activity (9, 10). A natural compound, Flavin7 (F7), composed of the extracts from seven different fruits, was investigated in our kidney tumor animal model (11). Ne/De tumor cells were transplanted underneath the renal capsule of 6- to 8-weekold Fisher344 rats and animals were treated with human 871 Correspondence to: Edit Nádasi, MD, Ph.D., Department of Public Health and Preventive Medicine, University of Pécs, 7624 Pécs, Szigeti u. 12, Hungary. Tel: +36 72 536394, Fax: +36 72 536395, e-mail: edit.nadasi@aok.pte.hu Key Words: Flavin7 extract, plant-derived natural compounds, mitogen-activated protein kinase pathway, anticarcinogenic effect. in vivo 21: 871-876 (2007) Effect of a Plant-derived Natural Compound, Flavin7, on the ERK Signaling Pathway in Immortalized Mouse Proximal Tubule Cells EDIT NÁDASI1,2, ISTVÁN EMBER2 and ISTVÁN ARANY1 1Department of Internal Medicine, University of Arkansas for Medical Sciences and Central Arkansas Veteran HealthCare System, Little Rock, AR 72205, U.S.A.; 2Department of Public Health and Preventive Medicine, University of Pécs, 7624 Pécs, Hungary 0258-851X/2007 $2.00+.40 dose-equivalent F7 solution according to the manufacturer’s instructions. After two weeks of treatment rats were sacrificed and tumor growth was determined. F7 significantly (p<0.05) reduced tumor growth in vivo. Accordingly, the aim of this study was to determine whether F7 influences the ERK signaling pathway in immortalized mouse renal proximal tubule cells.

 


A természetes étrendi flavonoid, a miricetin segítségével alkalmazott kemoprevenció a béldaganat kialakulására az APCMin/+ egerekben

forrás: https://www.oncotarget.com/article/11108/text/


2021-11-19 11:49:59


A miricetin egy természetes étrendi flavonoid vegyület. Kiértékeltük a miricetin hatékonyságát a béldaganat kialakulására nézve adenómás polip coli multiplex bélrákos (APCMin/+) egereken. A miricetint szájon keresztül adagoltuk 12 egymást követő héten át naponta egyszer. A miricetinnel táplált (APCMin/+) egerekben kevesebb és kisebb polipok fejlődtek ki, mindennemű káros hatás nélkül. A szövetkórtani elemzés kimutatta, hogy csökkent a diszpláziás sejtek száma, valamint a diszplázia foka minden egyes polipban. Az immun-szövetkémiai és western blot analízis feltárta, hogy a miricetin szelektíven gátolja a sejtosztódást és apotózist vált ki az adenómás sejtekben. A miricetin hatásait összefüggésbe hozták a GSK-3β és a Wnt/β-c útvonalak modulálásával. az ELISA analízis a gyulladáskeltő citokineknek, az IL-6 és a PGE2-nek csökkent koncentrációját mutatták ki a vérben, ami az APCMin/+ egerekben viszont megemelkedett. A miricetines kezelés hatása sokkal kiemelkedőbb volt az adenómás polipokban, amelyek a vastagbélből eredtek. További kísérletek kimutatták, hogy a miricetin lefelé szabályozza a foszforilált p38 MAPK/Akt/mTOR jelző útvonalakat, amelyek lehetnek az adenómás polipok gátló mechanizmusai, melyet a miricetin váltott ki. Mindent összevetve a mi adataink azt mutatják, hogy a miricetin meggátolja a béldaganatok kialakulását egy sor biológiai hatáscsoport révén. Mivel ezek az eredmények adottak, azt javasoljuk, hogy a miricetint alkalmazni lehessen megelőzésképpen a bélrákfajták kialakulása kockázatának megelőzésére


A kurkumin célmolekulái - metaanalízis

forrás: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3025067/


2021-11-10 09:59:12


A kurkumin (diferuloil-metán) egy narancssárga összetevője a kurkumának vagy currypornak (más néven sárga gyömbérgyökérnek), és ez egy természetes polifenol származék, amelyet a növény, a Curcuma longa rizómájából izoláltak. A kurkumint évszázadokon át használták egyes gyógykészítményekben, illetve ételszínező anyagként. A közelmúltban kiterjedt in vitro és in vivo kísérleteket folytattak, amelyek azt sugallták, hogy a kurkumin rákellenes, vírusölő, ízületi gyulladásellenes, amiloidellenes (Alzheimer-ellenes), antioxidáns és gyulladásellenes tulajdonságokkal rendelkezik. Ezeknek a hatásoknak a mögöttes mechanizmusai változatosak, és úgy tűnik, hogy különféle molekuláris céltárgyai vannak, beleértve a transzkripciós faktorokat is (úgy, mint a sejtmagi faktor- κB), a növekedési faktorok (például a véredény belhámi sejtnövekedési faktor), a gyulladáskeltő citokinek (például a tumor nekrózis faktor, az interleukin 1 és az interleukin 6), a fehérje kinázok (mint például az emlős célponti rapamicin, a mitogén által aktivált protein-kinázok és az Akt), továbbá egyéb enzimek (mint pl. a ciklooxigenáz 2 és az 5 lipoxigenáz). Éppen ezért a kurkumin, hatékonyságának és a sokféle céltárgy szabályozási képességének köszönhetően, valamint a biztonságos emberi használat lehetősége miatt jelentős érdeklődést kapott úgy, mint az egyik lehetséges terápiás hatóanyag különféle rosszindulatú megbetegedések megelőzésében és kezelésében, így például az arthritis és az allergiák, az Alzhemer-kór, továbbá egyéb gyulladásos betegségek. Ez az áttekintés öszegzi a kurkumin különféle in vitro és in vivo gyógyszertani szempontjait, valamint a mögötte rejlő hatásmechanizmusokat. A nemrégiben beazonosított molekuláris célpontokat és jelző útvonalakat, amelyeket a kurkumin módosít/szabályoz, szintén megvitatjuk a továbbiakban.

  


Flavonoidok a rákban és az apoptózisban

forrás: http://medpublics.com/docs/FLAVONOIDS_IN_CANCER.pdf


2021-04-06 11:11:41


Világszerte a rák a második vezető halálok. Bár a rák kezelésére sok különböző megközelítés létezik, ezek gyakran fájdalmasak a káros mellékhatások, és néha hatástalanok a hagyományos rákellenes gyógyszerekkel vagy sugárterápiával szembeni növekvő rezisztencia miatt. A késleltetett/gátolt apoptózis célbavétele a rákkezelés egyik fő célja és a kutatás erősen aktív területe. A növényi eredetű természetes vegyületek jelentős érdeklődésre tartanak számot magas biológiai hasznosulásuk, biztonságosságuk, minimális mellékhatásaik, és ami a legfontosabb, költséghatékonyságuk miatt. A flavonoidok fontossá váltak rákellenes ágensekként és jelentős potenciált mutattak, mint olyan citotoxikus rákellenes ágensek, amelyek elősegítik az apoptózist a rákos sejtekben. Ebben az áttekintésben a flavonoidok, valamint a rák kezelésében az apoptózist célba vevő hatásosságuk összefoglalása kerül megvitatásra.


Egy növényi eredetű vegyület, a Flavin 7 hatása az ERK jelátviteli útvonalra az immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben

forrás: http://medpublics.com/docs/egy_novenyi_eredetu_vegyulet_english.pdf


2021-02-08 12:45:05


Háttér: Mivel a MAP kinázok (mitogén-aktivált protein kinázok) fontos útvonalai a sejtekben a külső ingerek belső jelekké történő átalakításának, annak meghatározása, hogy milyen lehetséges szerepük van a ráksejtekben, egy ígéretes módja lehet a rosszindulatú betegségek kezelésének és prognózisának. Korábbi kísérleteink szerint egy flavonoidban gazdag oldat, a Flavin 7, képes volt csökkenteni a vesetumor növekedését, in vivo. Anyagok és módszerek: A Flavin 7-nek az MAPK jelátviteli útvonalra gyakorolt hatásait immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben, a sejt-életképesség áramlási citometriás elemzésével, luciferáz próbával, Western blotokkal határoztuk meg. Eredmények: Nem toxikus dózisban a Flavin 7 jelentősen csökkentette az ERK (extracelluláris szignálregulált kináz) foszforilációját és az ERK kináz MEK1 gátlásán keresztül gátolta az olyan lefelé irányuló célpontjainak (downstream targets) az aktivitását, mint az ELK1 és a CREB. Következtetés: Azon képessége miatt, hogy ideiglenesen gátolja a vesedaganat növekedését és a MEK1/ERK útvonal aktiválódását in vitro, további in vivo kutatások szükségesek annak meghatározására, hogy milyen potenciális szerepe van a Flavin 7-nek a rosszindulatú betegségek kezelésében. A mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) kaszkád az egyik fő jelátviteli rendszer, amellyel a sejtek az extracelluláris jeleket intracelluláris válaszokká alakítják át. Ennek a kaszkádnak sok lépése konzerválódott és homológokat fedeztek fel különböző fajokban. Az első három emlős MAP kinázt, az ERK1-et, az ERK2-t és az ERK3-at az 1990-es évek elején klónozták, ami megkönnyítette a kutatásukhoz szükséges reagensek kifejlesztését. Egyértelművé vált, hogy az ERK1 és az ERK2 azon protein kinázok közé tartozik, amelyek a leggyakrabban aktiválódnak a jeltovábbító (szignál transzdukciós) útvonalakon. Elsősorban a sejtburjánzáshoz kötötték ezeket, sok más eseményben is fontos szerepük van. Az emlős sejtekben az ERK1 és az ERK2 – amelyekre gyakran hivatkoznak p44 és p42 MAP kinázokként is –, a MAPK család archetípusos tagjai. Ezért annak meghatározása, hogy a MAPK-ok milyen lehetséges szerepet töltenek be a ráksejtekben, egy ígéretes módszer lehet a rákos betegségek kezelésében és prognózisában. A legutóbbi eredmények szerint az ERK útvonalak aktiválódása gyakori esemény a tumorgenezisben. Az ERK jelen van a sejt iniciációban, a daganat promóciójában és fejlődésében, az invázióban, a metasztázisban, valamint a programozott sejthalál és az angiogenezis szabályozásában – amelyek események alapvetően szükségesek ahhoz, hogy áttétes daganat alakulhasson ki (áttekintése az 5. számú hivatkozásban). Másrészt, az ERK Egy növényi eredetű vegyület, a Flavin 7 hatása az ERK jelátviteli útvonalra az immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben 2 aktiválódás nem egyértelműen kedvező vagy káros hatású a rákos betegek számára, mert kimutatták róla, hogy a sejtburjánzást és a túlélést a normál sejtekben, valamint a daganatos sejtekben egyaránt beindítja. A gyümölcs kivonatokban nagy mennyiségben megtalálható flavonoidok a daganatellenes hatásokat mutató szupernövények másodlagos metabolitjai. Tudott róluk, hogy antioxidáns és burjánzásgátló hatást gyakorolnak a daganatos sejtekre. A legújabb tanulmányokban azt taglalják, nem valószínű, hogy a flavonoidok klasszikus antioxidáns aktivitása lenne az egyetlen magyarázat a celluláris szinten kifejtett hatásukra. Ennek a hipotézisnek többféle érvelés is alapjául: l) a flavonoidok nagymértékben metabolizálódnak in vivo, így redox (redukciós-oxidációs) potenciáljuk lényegesen megváltozik és ll) a flavonoidok és metabolitjaik in vivo felgyülemlett koncentrációi alacsonyabbak, mint a kis antioxidáns tartalmú tápanyagoké. A vizsgálatok azt jelezték, hogy tirozin kináz aktivitást gátló képességüknek köszönhetően a flavonoidok szelektíven lépnek kölcsönhatásba a MAPK jelátviteli útvonallal. Egy természetes, hét különböző gyümölcs kivonatából álló vegyületet, a Flavin 7-et (F7) vizsgáltunk meg vesedaganat állatkísérletünkben. Ne/De daganat sejteket ültettünk be 6- 8 hetes Fischer 344 patkányok vese kapszulája alá, és az állatokat humán ekvivalensnek megfelelő F7 kivonattal kezeltük a gyártó utasításainak megfelelően. Két hetes kezelés után a patkányokat leöltük, és meghatároztuk a daganatnövekedést. Az F7 jelentősen (p <0.05) csökkentette a daganatnövekedést in vivo. A kutatás célja annak meghatározása volt, hogy az F7 hatással van-e az ERK jeladó útvonalra az immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben.

 


QR-CODE

Download image: Right click, "Image save as..."