forrás: http://medpublics.com/docs/computational_screening.pdf
2021-01-21 14:14:58
Az új koronavírus (SARS-CoV-2) jelenlegi terjedése mellett nagy fontossága van egy vírusellenes gyógyszer felfedezésének. A potenciális gyógyszerek szűrésére az AutoDock Vina-t használták az új koronavírus strukturális fehérje és nem-strukturális fehérje helyeinek molekuláris dokkolásával. A ribavirint, ami egy általános vírusellenes gyógyszer, a remdesivirt, a klorokvint és a luteolint vizsgálták. A loncról általában úgy vélik a hagyományos kínai orvoslásban, hogy vírusellenes hatásai vannak. Ebben a kutatásban a luteolinról (amely a lonc fő flavonoidja), hogy magas affinitással kötődik a SARS-CoV-2 fő proteázának ugyanazon helyeihez, mint a kontroll molekula. A klorokvinról bebizonyosodott, hogy klinikailag hatásos és képes a fő proteázhoz kötődni; ez lehet ennek a gyógyszernek a vírusellenes mechanizmusa. Ez a kutatás a molekuláris dokkolásra korlátozódott, és nem lett validálva molekuláris dinamikai szimulációkkal. A kölcsönhatások a fő proteázzal kulcsszerepet játszhatnak a vírusok elleni küzdelemben. A luteolin egy figyelemre méltó potenciális vírusellenes molekula.
forrás: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7385538/
2021-01-25 11:09:42
A közegészségügy szempontjából, a 21. századot koronavírus vílágjárványok jellemzték: 2002-2003-ban a SARS-CoV vírus ami a SARS-ot okozta; 2012-ben pedig a MERS-CoV bukkant fel majd később pedig 2019-ben egy új béta-koronavírus törzs, név szerint a SARS-CoV–2, ami a példátlan COVID-19 kitörést okozta. A mostani járványhelyzet alatt, az életmentő egészségügyi kihívásoknak és tudományos kutatásoknak az a célja hogy felfedjék az új kórokozó élet-ciklusának a biokémiáját (biochemistry) és evolúciójának genetikai alapjait, ami új megelőző és gyógyászati stratégiákhoz vezethet a SARS-CoV-2 ellen. A mai napig nincs gyógymód a COVID-19-re, és várva a hatásos vakcinát, addig a „régi” gyulladáscsökkentő és vírusellenes gyógyszerekre alapozott fejlődő „durva” protokollok nyújtanak egy alapos és alternatív gyógyító megközelítést a szituációra. Mint egy alternatíva vagy mint egy plusz gyógyászati/megelőző opció, különböző in silico és in vitro tanulmányok kimutatták, hogy kis természetes molekulák, amik a polifenol családba tartoznak, meg tudják bolygatni a koronavírus behatolása és replikációja ciklusának többféle szakaszait. Itt, felülvizsgáltuk a kapacitását az ismert (pl. quercetin, baicalin, luteolin, hesperetin, gallokatekin gallát, epigallokatekin-gallát) és kevésbé ismert (pl. scutellarein, amentoflavone, papyriflavonol A) flavonoidoknak, és az antioxidáns és antimikrobiális funkciókkal rendelkező növényi szövetekben nagy mértékben jelen lévő másodlagos metabolitoknak, hogy képesek e arra hogy megakadályozzák a koronavírus fertőző ciklusában részt vevő fontos fehérjéket, mint például a PLpro, 3CLpro, vagy az NTPase/helikázt. A pleiotropikus tevékenységeiknek és a rendszer-mérgező (systemic toxicity) hatás hiányaiknak köszönhetően, a flavonoidok és derivátumjuk lehetéges hogy képviselik a cél vegyületeket amiket tesztelnek a jövőbeli klinikai vizsgálatokban, hogy gazdagítsák az arzenált a koronavírus fertőzések ellen.
forrás: http://medpublics.com/docs/tripartite_combination.pdf
2021-01-21 10:16:25
A SARS-CoV-2-nek az emberi sejtekbe való bejutásához szükséges géneket, az ACE2-t és a FURIN-t használták „csaliként” a felfelé irányuló szabályozó elemek, kifejeződésük és funkcióik genomikai alapokon nyugvó molekuláris térképének az emberi szervezetben és a patológiailag releváns sejttípusokban történő felépítéséhez. Az ACE2 és a FURIN gének represszorai és aktivátorai a gén elnémítási és túlkifejeződési kísérletek, valamint transzgénikus egérkísérletek alapján kerültek azonosításra. Ezt követően represszorok (VDR; GATA5; SFTPC; HIF1α) és aktivátorok (HMGA2; INSIG1; RUNX1; HNF4α; JNK1/c-FOS) paneljeit használták azoknak a meglevő gyógyszereknek az azonosítására, amelyekben a potenciális koronavírus fertőzést enyhítő ágensek génkifejeződési aláírásaira gyakorolt hatások nyilvánulnak meg. Ezt a módszert használva azonosították a D-vitamint és a kvercetint a 2019 koronavírus (COVID-19) vélhetően csillapító ágensekként. A kvercetint az egyik legjobb eredményt elért terápiás jelöltként azonosították a SUMMIT szuperkomputer gyógyszerdokkolási szűrésében és az expressziós profilozási kísérletek (EPE/expression profiling experiment) génkészlet gazdagítási analíziseiben (GSEA/Gene Set Enrichment Analyses), ami azt jelzi, hogy a strukturálisan nagyon hasonló kvercetin, luteolin és eriodiktiol egyfajta vázként szolgálhat a SARS-CoV-2 fertőzés hatásos gátlóinak a kifejlesztéséhez. E szerint az elképzelés szerint a kvercetin a SARS-COV-2 fehérje célpontjait kódoló 332 humán génből 98 (30 %) kifejeződését megváltoztatja, így a SARS-CoV-2 27 virális fehérjéje közül potenciálisan 23-nak a funkcióival (85 %) interferál az emberi sejtekben. A D-vitamin is képes interferálni a 27 SARS-CoV-2 fehérjéből 19-nek a funkciójával (70 %) úgy, hogy megváltoztatja a SARSCoV-2 fehérje célpontjait kódoló 332 emberi génből 84-nek (25 %) a kifejeződését. Figyelembe véve a kvercetin és a D-vitamin potenciális hatásait, az a megállapítás tehető, hogy az emberi sejtekben jelen levő 27 SARS-CoV-2 fehérjéből 25 (93 %) funkcióit meg lehet változtatni. A GSEA és az EPE-k több olyan gyógyszert, a dohányzást, valamint sok olyan betegségi állapotot azonosítanak, amelyek úgy tűnik, hogy vélhetően koronavírust segítő ágensként hatnak. A koronavírus pandémiában a férfiak magasabb mortalitásának valószínű molekuláris magyarázatára utal, hogy a tesztoszteronnak és az ösztradiolnak eltérő mintázatú hatása van a SARS-CoV-2 célpontokra. Az ösztradiol a tesztoszteronnal ellentétben, érinti a SARS-CoV-2 célpontokat kódoló emberi gének többségének kifejeződését (332-ből 203-ét; 61 %), így potenciálisan a 27 SARS-CoV-2 virális fehérjéből 26 funkcióival interferálnak. Egy hipotetikus hármas kombináció, amely kvercetint/D vitamint/ösztradiolt tartalmaz, a SARS-CoV-2 célpontokat kódoló 332 emberi génből 244 (73 %) kifejeződését befolyásolhatja. Jelentős aggodalomra ad okot, hogy az ACE2 és a FURIN sok emberi sejtben és szövetben, köztük az immunsejtekben fejeződik ki, ami azt jelenti, hogy a SARS-CoV2 celluláris célpontok széles körét képes megfertőzni az emberi szervezetben. Az immunsejtek megfertőződése immunszupressziót, a vírus hosszútávú fennmaradását és a vírus másodlagos célpontokra való átterjedését okozhatja. A jelen elemzések és számos megfigyeléses kutatás azt jelzi, hogy az életkorral összefüggő D-vitamin hiány hozzájárulhat az idősebb felnőttek és korosodó emberek magas mortalitásához. A célzott kísérleti és klinikai 2 vizsgálatok esetében a COVID-19 pandémiát potenciálisan enyhítő ágensekhez, nevezetesen a D-vitaminhoz és a kvercetinhez, valamint az erősen szelektív (Ki, 600 pm) alapvetően specifikus FURIN gátlóhoz történő azonnali hozzáférést (a1-antitripszin Portland (a1-PDX)), bizakodásra okot adó tényezőnek tekinthető. Az ebben a cikkben közölt megfigyeléseknek az a célja, hogy megkönnyítse a célzott kísérleti kutatások követését, és ha szükséges, a randomizált klinikai kísérleteket, hogy azonosítani és validálni lehessen a terápiásan járható intervenciókat, hogy így harcoljunk a COVID-19 pandémia ellen. Főleg a D-vitamin génkifejeződési profiljai és a kvercetin hatásai, valamint vény nélkül kapható gyógyszerekként megállapított biztonságossági minősítésük szólnak erősen a mellett, hogy a COVID-19 pandémiát enyhítő ágensekként életképes jelöltek lehetnek arra, hogy potenciális hasznosságukat, használhatóságukat tovább kutassák. A jelen elemzések eredményeivel összefüggésben egy randomizált intervenciós klinikai kutatás – amely azt értékelte, milyen hatásai vannak az ösztradiolnak a koronavírus fertőzés súlyosságára COVID19 pozitív és vélelmezett COVID19 pozitív betegeknél –, valamint két, a D-vitaminnak a COVID-19 megelőzésére és kezelésére gyakorolt hatásait értékelő intervenciós randomizált klinikai kísérlet felkerült a ClinicalTrials.gov weblapjára.
