Effect of a Plant-derived Natural Compound, Flavin7, on the ERK Signaling Pathway in Immortalized Mouse Proximal Tubule Cells

forrás: http://medpublics.com/docs/egy_novenyi_eredetu_vegyulet_english.pdf

2021-02-08 12:45:05

Abstract. Background: Since MAP kinases represent an important pathway of transducing external stimuli to internal signals in cells, determining their possible role in cancer cells may offer a promising way for the treatment and prognosis of malignant diseases. Our previous experiments have shown that a flavonoid-rich solution, Flavin7, was able to diminish kidney tumor growth in vivo. Materials and Methods: Effects of Flavin7 on the MAPK signaling pathway were determined in immortalized mouse proximal tubule cells by determining cell viability, flow cytometric analysis, luciferase assays and Western blots. Results: At a nontoxic dose, Flavin7 markedly reduced phosphorylation of ERK and inhibited activity of its downstream targets such as Elk1 and CREB via inhibition of the ERK-kinase MEK1. Conclusion: Because of its ability to temporarily inhibit kidney tumor growth and activation of the MEK1/ERK pathway in vitro, further in vivo investigations may determine the potential role of Flavin7 in the treatment of malignancies. The mitogen-activated protein kinase (MAPK) cascade is a major signaling system by which cells transduce extracellular signals into intracellular responses. Many steps of this cascade are conserved, and homologs have been discovered in different species (1). The first three mammalian MAP kinases, ERK1, ERK2 and ERK3 were cloned in the early 1990s, facilitating the development of reagents for their study. It has become clear that ERK1 and ERK2 are among the protein kinases most commonly activated in signal transduction pathways. They have particularly been linked to cell proliferation, but have important roles in many other events (2-4). In mammalian cells, ERK1 and ERK2, often referred to as p44 and p42 MAP kinases, are the archetypal members of the MAPK family. Therefore, determining the possible role of MAPKs in cancer cells may offer a promising way for treatment and prognosis of cancerous diseases. According to recent results, activation of the ERK pathway is a frequent event in tumorigenesis. ERK has been implicated in cell initiation, tumor promotion and progression, invasion, metastasis, and regulation of apoptosis and angiogenesis, events that are essential for successful completion of developing a metastatic tumor (reviewed in 5). On the other hand, ERK activation is not unambiguously an advantage or a disadvantage for patients with cancerous diseases, since it has been shown to trigger cell proliferation and survival in normal cells, as well as in tumor cells. Flavonoids, found in great quantity in fruit extracts, are secondary metabolites of superior plants exhibiting antitumor effects. They are known to exert antioxidant and antiproliferative effects on tumor cells (6). Recent studies have speculated that the classical antioxidant activity of flavonoids is unlikely to be the sole explanation for their cellular effects. This hypothesis is based on several lines of reasoning: i) flavonoids are extensively metabolized in vivo, thus, their redox potentials are significantly altered (7), and ii) the concentrations of flavonoids and their metabolites accumulated in vivo are lower than those of small of antioxidant nutrients (8). Investigations have indicated that flavonoids may selectively interact with the MAPK signaling pathway due to their ability to inhibit tyrosine kinase activity (9, 10). A natural compound, Flavin7 (F7), composed of the extracts from seven different fruits, was investigated in our kidney tumor animal model (11). Ne/De tumor cells were transplanted underneath the renal capsule of 6- to 8-weekold Fisher344 rats and animals were treated with human 871 Correspondence to: Edit Nádasi, MD, Ph.D., Department of Public Health and Preventive Medicine, University of Pécs, 7624 Pécs, Szigeti u. 12, Hungary. Tel: +36 72 536394, Fax: +36 72 536395, e-mail: edit.nadasi@aok.pte.hu Key Words: Flavin7 extract, plant-derived natural compounds, mitogen-activated protein kinase pathway, anticarcinogenic effect. in vivo 21: 871-876 (2007) Effect of a Plant-derived Natural Compound, Flavin7, on the ERK Signaling Pathway in Immortalized Mouse Proximal Tubule Cells EDIT NÁDASI1,2, ISTVÁN EMBER2 and ISTVÁN ARANY1 1Department of Internal Medicine, University of Arkansas for Medical Sciences and Central Arkansas Veteran HealthCare System, Little Rock, AR 72205, U.S.A.; 2Department of Public Health and Preventive Medicine, University of Pécs, 7624 Pécs, Hungary 0258-851X/2007 $2.00+.40 dose-equivalent F7 solution according to the manufacturer’s instructions. After two weeks of treatment rats were sacrificed and tumor growth was determined. F7 significantly (p<0.05) reduced tumor growth in vivo. Accordingly, the aim of this study was to determine whether F7 influences the ERK signaling pathway in immortalized mouse renal proximal tubule cells.



forrás: http://medpublics.com/docs/EFFECTS_OF_FLAVIN_7.pdf

2021-01-21 14:23:43

Some studies have suggested that the polyphenolic compounds might reduce the occurrence of asthma symptoms. The aim of our experiments was to evaluate the effects of 21 days of the flavonoid Flavin7 administration on experimentally induced airway inflammation in ovalbumin-sensitized guinea pigs. We assessed tracheal smooth muscle reactivity by an in vitro muscle-strip method; changes in airway resistance by an in vivo plethysmographic method; histological picture of tracheal tissue; and the levels of interleukin 4 (IL-4), and interleukin 5 (IL-5) in bronchoalveolar lavage fluid (BALF). Histological investigation of tracheal tissue and the concentrations of the inflammatory cytokines IL-4 and IL-5 in BALF were used as indices of airway inflammation. Administration of Flavin7 caused a significant decrease of specific airway resistance after histamine nebulization and a decline in tracheal smooth muscle contraction amplitude in response to bronchoconstricting mediators. Flavin7 minimized the degree of inflammation estimated on the basis of eosinophil calculation and IL-4 and IL-5 concentrations. In conclusion, administration of Flavin7 showed bronchodilating and anti-inflammatory effects on allergen-induced airway inflammation.

Clinical experience with the use of Flavin7®, Pilot Study

forrás: http://www.researchgate.net/publication/242586746_Clinical_experience_with_the_use_of_Flavin7_Pilot_Study

2014-02-24 11:05:48


Prevention of malignant diseases, improvement of the quality of life of patients under cancer treatment regimens, care and rehabilitation. Observation of clinical status, changes in the course of the disease with emphasis on the quality of life during the use of the high bioflavonoid content Flavin7® dietary supplement.


Dietary supplement, Flavin7® was added to standard treatments, randomized,multi-center, controlled clinical trial on 295 patients in 33 centers.


Flavin7® is a dietary supplement containing bioflavonoid, resveratrol, anthocyanides, vitamins, minerals and trace-minerals. Its oxidative radical scavenging activity is a function of concentration and time, and exceeds the effectiveness of similar products on the market. In this study, the treating physicians found that Flavin7® inhibits the growth of tumours, reduces or alleviates the side effects of chemotherapy and radiation therapy. Flavin7® displays hepatoprotective properties and protects against cardio toxicity. Reduces pain caused by bone metastases. The treating physicians observed improved quality of life and symptoms of depression.


The review of international scientific literature and epidemiology data suggest that the role of bioflavonoids is more accepted in prevention. Presently, the scientifically proven treatment methods are not successful to reasonably improve quality of life, survival figures, complete and partial remission. Flavin7® given as a dietary supplement markedly improved the quality of life and the ratio of complete and partial remission of our patients. Our clinical observations suggest that the introduction of bioflavonoid supplements can effectively reduce the cardiovascular and cancer morbidity, mortality and chemo-prevention could become more successful. We strongly suggest further clinical research that meets the expectations and international standards of the society of oncologists. In the challenging field of oncology there is a place for complementary modalities of chemo-prevention and symptom-control.

Full text: http://www.nobilis.ca/pages/flavin7/documents/studies/the_use_of_bioflavonoides_in_oncology.pdf


Egy növényi eredetű vegyület, a Flavin 7 hatása az ERK jelátviteli útvonalra az immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben

forrás: http://medpublics.com/docs/egy_novenyi_eredetu_vegyulet_english.pdf

2021-02-08 12:45:05

Háttér: Mivel a MAP kinázok (mitogén-aktivált protein kinázok) fontos útvonalai a sejtekben a külső ingerek belső jelekké történő átalakításának, annak meghatározása, hogy milyen lehetséges szerepük van a ráksejtekben, egy ígéretes módja lehet a rosszindulatú betegségek kezelésének és prognózisának. Korábbi kísérleteink szerint egy flavonoidban gazdag oldat, a Flavin 7, képes volt csökkenteni a vesetumor növekedését, in vivo. Anyagok és módszerek: A Flavin 7-nek az MAPK jelátviteli útvonalra gyakorolt hatásait immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben, a sejt-életképesség áramlási citometriás elemzésével, luciferáz próbával, Western blotokkal határoztuk meg. Eredmények: Nem toxikus dózisban a Flavin 7 jelentősen csökkentette az ERK (extracelluláris szignálregulált kináz) foszforilációját és az ERK kináz MEK1 gátlásán keresztül gátolta az olyan lefelé irányuló célpontjainak (downstream targets) az aktivitását, mint az ELK1 és a CREB. Következtetés: Azon képessége miatt, hogy ideiglenesen gátolja a vesedaganat növekedését és a MEK1/ERK útvonal aktiválódását in vitro, további in vivo kutatások szükségesek annak meghatározására, hogy milyen potenciális szerepe van a Flavin 7-nek a rosszindulatú betegségek kezelésében. A mitogén-aktivált protein kináz (MAPK) kaszkád az egyik fő jelátviteli rendszer, amellyel a sejtek az extracelluláris jeleket intracelluláris válaszokká alakítják át. Ennek a kaszkádnak sok lépése konzerválódott és homológokat fedeztek fel különböző fajokban. Az első három emlős MAP kinázt, az ERK1-et, az ERK2-t és az ERK3-at az 1990-es évek elején klónozták, ami megkönnyítette a kutatásukhoz szükséges reagensek kifejlesztését. Egyértelművé vált, hogy az ERK1 és az ERK2 azon protein kinázok közé tartozik, amelyek a leggyakrabban aktiválódnak a jeltovábbító (szignál transzdukciós) útvonalakon. Elsősorban a sejtburjánzáshoz kötötték ezeket, sok más eseményben is fontos szerepük van. Az emlős sejtekben az ERK1 és az ERK2 – amelyekre gyakran hivatkoznak p44 és p42 MAP kinázokként is –, a MAPK család archetípusos tagjai. Ezért annak meghatározása, hogy a MAPK-ok milyen lehetséges szerepet töltenek be a ráksejtekben, egy ígéretes módszer lehet a rákos betegségek kezelésében és prognózisában. A legutóbbi eredmények szerint az ERK útvonalak aktiválódása gyakori esemény a tumorgenezisben. Az ERK jelen van a sejt iniciációban, a daganat promóciójában és fejlődésében, az invázióban, a metasztázisban, valamint a programozott sejthalál és az angiogenezis szabályozásában – amelyek események alapvetően szükségesek ahhoz, hogy áttétes daganat alakulhasson ki (áttekintése az 5. számú hivatkozásban). Másrészt, az ERK Egy növényi eredetű vegyület, a Flavin 7 hatása az ERK jelátviteli útvonalra az immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben 2 aktiválódás nem egyértelműen kedvező vagy káros hatású a rákos betegek számára, mert kimutatták róla, hogy a sejtburjánzást és a túlélést a normál sejtekben, valamint a daganatos sejtekben egyaránt beindítja. A gyümölcs kivonatokban nagy mennyiségben megtalálható flavonoidok a daganatellenes hatásokat mutató szupernövények másodlagos metabolitjai. Tudott róluk, hogy antioxidáns és burjánzásgátló hatást gyakorolnak a daganatos sejtekre. A legújabb tanulmányokban azt taglalják, nem valószínű, hogy a flavonoidok klasszikus antioxidáns aktivitása lenne az egyetlen magyarázat a celluláris szinten kifejtett hatásukra. Ennek a hipotézisnek többféle érvelés is alapjául: l) a flavonoidok nagymértékben metabolizálódnak in vivo, így redox (redukciós-oxidációs) potenciáljuk lényegesen megváltozik és ll) a flavonoidok és metabolitjaik in vivo felgyülemlett koncentrációi alacsonyabbak, mint a kis antioxidáns tartalmú tápanyagoké. A vizsgálatok azt jelezték, hogy tirozin kináz aktivitást gátló képességüknek köszönhetően a flavonoidok szelektíven lépnek kölcsönhatásba a MAPK jelátviteli útvonallal. Egy természetes, hét különböző gyümölcs kivonatából álló vegyületet, a Flavin 7-et (F7) vizsgáltunk meg vesedaganat állatkísérletünkben. Ne/De daganat sejteket ültettünk be 6- 8 hetes Fischer 344 patkányok vese kapszulája alá, és az állatokat humán ekvivalensnek megfelelő F7 kivonattal kezeltük a gyártó utasításainak megfelelően. Két hetes kezelés után a patkányokat leöltük, és meghatároztuk a daganatnövekedést. Az F7 jelentősen (p <0.05) csökkentette a daganatnövekedést in vivo. A kutatás célja annak meghatározása volt, hogy az F7 hatással van-e az ERK jeladó útvonalra az immortalizált egér proximális tubuláris sejtekben.


A Flavin7 hatásai a légutak allergén által előidézett hiperreaktivitására

forrás: http://medpublics.com/docs/EFFECTS_OF_FLAVIN_7.pdf

2021-01-21 14:23:43

Néhány kutatás szerint a polifenol vegyületek csökkenthetik az asztma tüneteinek előfordulását. Kísérletünk célja annak értékelése volt, hogy milyen hatásai vannak a Flavin7 flavonoid 21 napon keresztül történő beadásának a kísérleti úton előidézett légúti gyulladásra ovalbumin-szenzibilizált tengeri malacoknál. Értékeltük a légcső simaizom reaktivitást egy in vitro simaizom szalag módszerrel; a légúti ellenállás változásait pedig egy in vivo pletiszmografikus módszerrel; a légcső szövet hisztológiai képét; valamint az interleukin 4 (IL-4) és interleukin 5 szinteket (IL-5) a bronchoalveoláris mosó folyadékban (BALF). A légcsőszövet hisztológiai vizsgálatát és az IL-4 és IL-5 gyulladáskeltő citokinek BALF-ban lévő koncentrációit használtuk a légúti gyulladás indexeiként. A Flavin7 beadása a specifikus légúti ellenállás szignifikáns csökkenését okozta hisztamin porlasztást követően és csökkentette a légcső simaizom összehúzódási amplitúdót, válaszul a hörgőszűkület mediátorokra. A Flavin7 minimalizálta a gyulladás fokát, amelyet az eozinofil számítás, valamint az IL-4 és IL-5 koncentrációk alapján becsültünk. Következtetésképpen a Flavin7 beadása hörgőtágító és gyulladásgátló hatásokat mutatott az allergének által előidézett légúti gyulladásra.  


Download image: Right click, "Image save as..."